СМА – это заболевание, которое наследуется. В большинство случаев СМА обусловлена дефицитом протеина мотонейронов, именуемым SMN (протеин выживаемости мотонейронов). Этот протеин, как следует из его названия, необходим для нормального функционирования мотонейронов. Эта СМА в России называется проксимальной, а в мире ее еще называют 5qSMA, она составляет примерно 95% от всех спинально-мышечных атрофий. Существуют также формы СМА, не связанные с протеином SMN.
Связанные с 5-й хромосомой формы СМА наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, для того чтобы передать болезнь ребенку, оба родителя должны быть носителями поврежденного гена (либо по одному поврежденному от каждого родителя, либо один поврежденный – от одного родителя, а другой – поврежденный в результате спонтанной мутации). Люди, у которых имеется только один поврежденный ген, требующийся для рецессивного заболевания, именуются «носителями», и, как правило, не имеют его симптомов. Зачастую семья и не подозревает, что кто-то из ее членов является носителем до тех пор, пока не родится ребенок с рецессивным заболеванием.
Может произойти конверсия гена SMN1 на похожий ген, так называемый псевдоген SMN2, который тоже вырабатывает этот же белок. Псевдоген SMN2 производит очень незначительное количество полнофункционального белка, а все остальное – не полнофункциональное. Есть мнение, которое многие ученые разделяют, что количество копий этого гена SMN2 коррелируется с тяжестью протекания болезни: чем больше его копий, тем легче протекает заболевание. Долгое время с этим много спорили, да и сейчас позиции врачей на этот счет расходятся. Но выявление связи между тяжестью заболевания и количеством белка SMN, синтезированного геном SMN2, послужило основанием к исследованию гена SMN2 как перспективной мишени для лекарств. Можно надеяться, что уникальная генетическая картина СМА – наличие запасного гена (SMN2) – откроет возможность эффективной лекарственной терапии этого заболевания.
Второй ген, расположенный в этой области ДНК – NAIP (ген ингибитора нейронального апоптоза), также имеет копии. Делеции одного или нескольких экзонов этого гена в гомозиготном состоянии встречаются у 40-70% больных со СМА I типа и у 14-22% больных со СМА II и III типа. У подавляющего числа больных, имеющих делецию 7-го и 8-го экзонов SMN-гена в гомозиготном состоянии, обнаруживается также делеция и в гене NAIP. Еще один ген, обозначаемый как H4F5, расположен в непосредственной близости от гена SMN. Этот ген оказывается делетированным у больных со СМА первого типа. Предполагается, что ген H4F5 также участвует в модификации тяжести клинического течения различных вариантов проксимальных СМА. Четвертый ген, вовлеченный в механизм возникновения заболевания – BTF2р44, также представлен несколькими копиями. Доказано, что 15% больных с различными типами СМА имеют делецию этого гена в гетерозиготном состоянии. Связи наличия мутаций в этом гене с тяжестью течения заболевания не выявлено.
Таким образом, ведущим этиологическим фактором проксимальных СМА является наличие делеции в гомозиготном состоянии в теломерной копии SMN гена. Факторами, модифицирующими тяжесть течения заболевания и приводящими к возникновению аллельных вариантов проксимальных СМА, являются: 1) количество центромерных копий SMN гена (две при I типе СМА и от трех до пяти при II и III типах СМА); 2) наличие делеций в генах NAIP и H4F5. Не исключено существование других модифицирующих механизмов, в частности, возникновение так называемого химерного гена, образующегося в результате генной конверсии между теломерной и центромерной копиями SMN гена.
Генетические основы спинальной мышечной атрофии
http://f-sma.ru/244.html#cut