Частые висцеральные симптомы НП-С (неонатальная желтуха, изолированная спленомегалия или гепатомегалия) и неврологические признаки (например, утрата или задержка развития двигательных навыков, мозжечковые симптомы) возникают при некоторых других врожденных нарушениях обмена веществ, включая синдром Зандхоффа, болезнь Гоше типа 2,3, болезнь Ниманна-Пика, тип А и В, болезнь Тея-Сакса, недостаточность кислой липазы.
У новорожденных и детей грудного возраста с висцеральными симптомами болезни Ниманна-Пика, тип С дифференциальный диагноз проводится с обширной группой других заболеваний, проявляющихся синдромом холестаза и, в том числе билиарной атрезией и метаболическими нарушениями: галактоземией, дефицитом а-1антитрипсина, тирозинемией, цитрулинемией 2 типа, прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 3 типа, митохондриальными нарушениями, синдромом Алажилль и др.
При болезни Вильсона и некоторых других болезнях накопления металлов, цирроз печени также может ассоциироваться с поздно возникающей нейродегенерацией. В подростковом или юношеском возрасте пациенты с НП-С часто манифестируют симптомами психоза, биполярным расстройством, депрессией, атипичными шизофреноподобными расстройствами и/или другими психиатрическими симптомами, включая синдром дефицита внимания, проявлениями, похожими на синдром Аспергера и дисрегуляторный синдром. Снижение когнитивных способностей, атаксия, двигательные нарушения и вертикальный надъядерный паралич взора могут наблюдаться у пациентов с начинающимися во взрослом возрасте нейродегенеративными нарушениями, такими как болезнь Гентингтона, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера или прогрессирующий надъядерный паралич. Однако первые два заболевания имеют аутосомно-доминантный путь наследования, а прогрессирующий надъядерный паралич обычно начинается на пятом-седьмом десятке жизни. Ни одно из этих нарушений не ассоциировано с увеличением внутренних органов.