Причины врожденного иммунодефицита кроются в поломке определенных генов, ответственных за нормальную функцию как клеток иммунной системы, прежде всего лимфоцитов, так и различных белков и ферментов, необходимых для их жизнедеятельности. Мутации в большинстве случаев передаются от родителей и очень редко возникают непосредственно при формировании генетического материала будущего ребенка на самом раннем этапе, буквально на клеточном уровне.
В настоящее времени описано более 200 видов ПИД. Выявлены гены, ответственные за развитие Х-сцепленной тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, Х-сцепленной агаммаглобулинемии, Х-сцепленного гиперIgM-синдрома, синдрома Вискотта-Олдрича, Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни и ряда других ПИД. Природа многих ПИД остается неизвестной.
В зависимости от различной формы наследования вероятность рождения здоровых детей составляет до 75%.