Заболевание относится к врожденной наследственной патологии с аутосомно-доминантным типом наследования.
За развитие прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии ответственна мажорная мутация Arg206His в гене ACVR1, локализованном в локусе 2q23-q24. Данный ген кодирует рецептор ACVR1 (активин-рецептор типа 1), который относится к семейству BMP-рецепторов. BMP (bone morphogenetic protein) являются регуляторными белками, участвующими в процессе регуляции эмбрионального формирования костной ткани и постнатального восстановления костей скелета.
В большинстве случаев возникновение мутации Arg206His у больных ПОФ носит спорадический характер, однако описаны и семейные случаи данного заболевания.