Причиной всех форм ВДКН являются мутации в генах, отвечающих за синтез ферментов стероидогенеза или коферментов стероидогенеза, а также в гене STAR, кодирующем белок, который участвует в транспорте холестерина внутрь митохондрий.
Ген, кодирующий стероид-21-гидроксилазу, (CYP21, CYP21B, CYP21A2) и гомологичный ему псевдоген (CYP21P, CYP21A, CYP21A1P) локализованы в HLA-комплексе между локусами HLA-B и HLA -DR на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). Тандемная организация высокогомологичных генов предрасполагает к частым рекомбинациям между ними. Большинство описанных мутаций (около 90-95%), приводящих к 21-гидроксилазной недостаточности, являются результатом двух типов рекомбинаций между геном CYP21 и псевдогеном CYP21P. Первый механизм — неравный кроссинговер во время мейоза, приводящий к частичной делеции гена CYP21 и замещению большого фрагмента гена CYP21 аналогичным фрагментом псевдогена CYP21P. Второй механизм — т.н. генная конверсия, в результате которой переносятся очень маленькие фрагменты, включающие точечные мутации, обычно присутствующие в псевдогене CYP21P, в активный ген CYP21. На точечные мутации, большая часть которых образуется в результате микроконверсий, приходится около 75-80% повреждений гена CYP21. На большие генные перестройки (делеции и конверсии) приходится около 20-25% в большинстве популяций. Редкие мутации, не являющиеся результатом генных конверсии, обнаруживаются в 5-10% пораженных аллелей. Все вышеперечисленное осложняет генетическую диагностику дефицита 21-гидроксилазы.
Для дефицита 21-гидроксилазы существует четкая связь фенотипических проявлений с типом мутации. В таблице 1 представлены распространенность частых мутаций в Российской популяции и корреляция генотип-фенотип по данным ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ. При составных гетерозиготных мутациях клиническая картина определяется менее тяжелой мутацией.