В результате генетического дефекта мутации белка, кодирующего ФАГ, распад тирозина осуществляется по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных веществ (сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата).
Интоксикация продуктами аномального распада тирозина приводит к прогрессирующему заболеванию печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии (группа заболеваний, характеризующихся стойкими расстройствами функции почечных канальцев); острая тирозинемия сопровождается развитием гипертрофической кардиомипатии, печеночной недостаточности с тяжелой коагулопатией, в результате непосредственной причиной смерти у детей до 1 месяца часто является внутричерепное кровоизлияние.
Без лечения у 40% детей старше 1 года (обычно это дети с подострым или хроническим течением НТ) формируется гепатоцеллюлярная карцинома. Кроме того, могут проявляться симптомы острой перемежающей порфирии – болями в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией.
Раньше большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет. Согласно исследованию van Spronsen F.J. с соавт. (1994), охватившему 125 центров Европы, США, Канады и Японии, при обследовании 108 детей с НТ1 было показано, что выживаемость зависела от сроков появления симптомов. Так, при дебюте до 2-месячного возраста к году умерли практически все дети (96%), при начале заболевания в возрасте от 2 до 6 месяцев выживаемость была чуть выше (до 6 лет умирали 74%), при появлении симптомов в возрасте старше 6 месяцев в течение 10 лет умирали 38%.
До 1992 года единственным радикальным методом лечения НТ1 была трансплантация печени, которая охватывала не более 10% детей и осложнялась 10-20% послеоперационной смертности. Даже при удачной трансплантации прогрессирование поражения почек не останавливалось, требовалась пожизненная иммуносупрессивная терапия. Редуцирующая безбелковая диета лишь тормозила прогрессирование заболевания и позволяла дожить до трансплантации.
С 1992 года произошел революционный прорыв в лечении НТ1 в связи с появлением препарата NTBC (нитизинон), который ингибирует первый этап распада тирозина путем ингибиции 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, то есть блокирует аномальный путь распада тирозина на токсические субстанции, что фактически переводит фенотип НТ 1-го типа в НТ 2-го типа, который характеризуется только повышением концентрации тирозина, концентрация сукцинилацетона уменьшается в течение суток.