Наследуется гипофосфатазия чаще всего по аутосомно-рецессивному типу. Больной ребенок наследует по одному измененному гену (гена с мутацией в своей последовательности) от каждого из родителей. Аутосомно-рецессивный тип имеет более тяжелое клиническое проявление.
К настоящему времени с ГФФ связывают 267 различных мутаций и 16 полиморфизмов гена TNSALP.
В семьях, где родители являются носителями болезни, риск рождения больного ребенка составляет 25% на каждую беременность.
В некоторых случаях описан и аутосомно-доминантный тип наследования. Когда достаточно одной мутации в гене, чтобы болезнь себя проявила. Это характерно, прежде всего, для взрослых форм заболевания, когда развиваются, как правило, легкие, субклинические формы патологии.