По клинико-рентгенологическому проявлению ГФФ у взрослых имеет сходство с другими метаболическими остеопатиями (остеопороз, остеомаляция), которые также проявляются переломами при незначительной травме, зонами перестройки бедренных или плюсневых костей, что затрудняет диагностику. Особенно сложно проводить дифференциальный диагноз с системным остеопорозом.
Дифференциальный диагноз проводится с фосфат-диабетом, синдромом Фанкони, первичными и вторичными тубулопатиями, несовершенным остеогенезом и др. Расширенные размеры большого родничка, которые встречаются при гипофосфатазии, могут ошибочно рассматриваться как проявления витамин D-дефицитного рахита с назначением препаратов кальция и витамина D.