Несовершенный остеогенез

Несовершенный остеогенез (НО), болезнь Лобштейна, «хрстальная блезнь», внутриутробный рахит – все это обобщенное название различных поражений соединительной ткани, связанных с нарушением выработки коллагена. Патологические изменения могут проявиться во всех тканях, в состав которых может входить коллаген: в склерах глаз, в зубной эмали, в сухожилиях, связках и костях.

Долгое время считалось, что НО наследуется и по аутосомно-доминантному (кто-то из родителей болен), и по аутосомно-рецессивному (оба родителя здоровы, но являются носителями дефектного гена) принципам. Однако в последнее время преобладает мнение, что НО наследуется только по аутосомно-доминантному типу, либо же речь идет о новых (не наследственных) мутациях. Риск наследования мутации от родителей предсказуемо составляет 50%, риск новых мутаций непредсказуем, факторы влияния (например, алкоголь или определенные лекарства на фоне беременности) статистически не подтверждены и не доказаны.

Патологические изменения на фоне НО могут быть связаны как с количественными нарушениями выработки коллагена (коллагеновые волокна истончены), так и с качественными (волокна бессистемно распределены). Количественные приводят к более легким формам заболевания, качественные – к тяжелым. Всего на сегодня известно около 40 мутаций в различных генах, могущих приводить к нарушению выработки коллагена.

Диагностика

Это заболевание обычно обнаруживается во время планового УЗИ второго триместра беременности, основным симптомом является уменьшение длины бедренной кости плода, однако в самых тяжелых тяжелых случаях (II или VIII тип НО, перинатальная форма) уже на 16-й неделе могут  обнаруживаться переломы конечностей и волнистая форма ребер.

При этом легкие формы НО (I, IV и VII типы заболевания) могут быть вовсе не распознаны при пренатальном скрининге или характеризуются утонченными костями рук и ног. Анализ ДНК пуповинной крови возможен, его точность составляет 60-90%.

После рождения самая тяжелая форма НО обычно не вызывает сомнений: практически каждая кость в организме ребенка имеет множественные переломы, а продолжительность жизни младенца не превышает нескольких месяцев.

Если диагноз не поставлен новорожденному, то в дальнейшем самыми точными методами диагностики будут, конечно, рентгенография и МРТ. Основным диагностическим критерием являются переломы, но и при их отсутствии о несовершенном остеогенезе могут свидетельствовать:

• Расширенные лобные пазухи черепа;
• Деформации грудной клетки;
• Трещины ребер;
• Изогнуты или укороченные бедренные кости;
• Истончение костной ткани.

У подростков и взрослых для измерения плотности костной ткани применяется денситометрия.

Биопсия кожи позвояет провести оценку коллагена и выявить дефекты с точностью до 80%.

Анализ ДНК на дефект гена обеспечивает точность до 90%.

Симптомы

НО также называют болезнью голубых склер, поскольку голубоватые белки глаз – один из первых признаков заболевания у детей. При тяжелых формах самым выразительным симптомом, конечно, являются переломы, возникающие при пеленании, купании, переворачивании… Но проблема в том, что у детей с I формой ОН часто повышен болевой порог – и некоторые переломы обнаруживаются постфактум, когда родители замечают искривление конечности.

Вот, на какие сигналы следует обратить внимание:

• Макроцефалия – крупная голова
• Позднее закрытие родничка (к двум годам)
• Позднее прорезывание зубов (после полутора лет)
• Дефекты зубов (прозрачная или желтая эмаль, патологическая стираемость, кариес молочных зубов)
• Слабость, задержка двигательных навыков
• Гипермобильность суставов (вывхи и подвывихи)
• Замедление роста
• Потеря слуха
• Бочкообразная грудная клетка
• Сколиоз
• Деформации конечностей
• Переломы

Лечение

До недавнего времени лечение «хрустальной болезни» сводилось к хирургической коррекции деформаций и переломов. Пока этот метод остается доминирующим. Однако, благодаря изучению механизмов развития НО, на первый план выходит медикаментозное лечение, направленное на увеличение массы и прочности костей.

За процессы обмена в костной ткани, отвечают две группы клеток: остеобласты (участвуют в формировании ткани) и остеокласты (участвуют в рассасывании ткани). В большинстве случаев НО связан с диспропорцией в соотношении этих клеток. Бифосфаты – это вещества, регулирующие баланс и взаимодействие остеобластов и остеокластов.

Наиболее изученный на сегодня препарат – памидронат – синтетический аналог пирофосфоната, подавляющего активность остеокластов. Его назначают при выраженных проявлениях НО. Он доказанно сокращает частоту переломов, уменьшает болевой синдром и – при применении у детей до 4 лет – способен предотвращать задержку роста.

Другие бифосфонаты – ризедронат, алендронат и золедроновая кислота менее изучены, но также применяются для лечения НО (стадия клинических исследований).

Бифосфонаты (кроме ризендроната) вводят внутривенно в стационаре, поскольку терапия дает выраженые побочные эффекты: резкое повышение тепературы (до 40С), временное усиление болевого синдрома, уевит (воспаление сосудистой оболочки глаз), лейкопению (снижение уровня лейкоитов и, соответственно, иммунной защиты организма) – именно поэтому для мягких форм НО, где соотношение пользы и вреда не очевидно, исследования пока не проводились. Курс введения памидроната – 3-4 дня. Повторять его нужно каждые 3-4 месяца. Общая продолжительность лечения пока не известна.

Для лечения пациентов с количественным дефектом коллагента рассматривается возможность лечения с помощью инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и ИФР-связывающего белка, но масштабные клинические испытания еще не анонсировались.

Как с этим жить

Не бойтесь прикасаться к ребенку: как и все дети, «хрустальные» нуждаются в телесном контакте с родителями. Смиритесь с мыслью, что даже при самом бережном обращении, совсем избежать переломов невозможно – не надо обвинять себя в этом.

Чтобы взять младенца на ручки, надо провести одну ладонь ему под ягодицы, в вторую – за плечи, шею и голову. Поднимать ребенка, держа его подмышками нельзя: велик риск перелома ребер и ключиц. В случае с тяжелым НО особая техника требуется даже при смене подгузника: ноги ребенка нельзя поднимать за щиколотки – только под ягодицы. При купании потребуются специальные удерживающие приспособления.

Детское автокресло предпочтительно такой модели, чтобы его можно было вынуть из машины и перенести вместе с ребенком (и извлекать из кресла не в ограниченном пространстве). Нужно продумать смягчающую (поролоновую) прокладку между ребенком и ремнем безопасности. При этом долго оставлять ребенка в одном положении нельзя – если путешествуете на большие расстояния, каждый час следует делать остановку и извлекать малыша из кресла.

От детского сада при тяжелых НО придется отказаться, поскольку гарантировать безопасность ребенка в этих условиях невозможно: другие дети не осознают степень риска.

Самые безопасные физические нагрузки — плавание и ходьба. Однако при пеших прогулках лучше брать с собой кресло-коляску: дети с НО быстро устают. Пргулочные коляски и коляски-трости не подходят для «хрустальных» детей.

Полезные ссылки

• https://www.osteogenez.com/ — Хрупкие дети, общественная организация помощи детям с несовершенным остеогенезом
• https://www.clinicaltrials.gov/  – база данных частных и государственных клинических исследований, проводимых по всему миру
• www.centerwatch.com – база данных о клинических испытаниях, финансируемых из частных источников
• https://www.rareconnect.org/en — соцсеть для людей с редкими (орфанными) заболеваниями
• https://www.clinicaltrialsregister.eu/ — информация о клинических испытаниях, проводимых в Европе

Куда обратиться

• https://hrupkie.ru/ — Хрупкие люди, благотворительный фонд помощи больным с несовершенным остеогенезом и другой костной патологией
• http://nczd.ru/ — Национальный медицинский исследовательский Центр Здоровья Детей (медикаментозное лечение НО)
• https://www.rosturner.ru/ — Научно-исследовательский детский ортопедический институт имени Г.И. Турнера (С.-Петербург)
• http://www.ilizarov.ru/ — Клиники Илизарова в Кургане (хирургическое лечение НО).