Содержание
Лечение муковисцидоза большей частью симптоматическое, направлено на восстановление функций дыхательного и желудочно-кишечного тракта, проводится на протяжении всей жизни пациента.
Программа активного лечения больных МВ должна быть направлена на уменьшение выраженности основных факторов риска летального исхода. Этими факторами являются: наличие мутации deltaF508, снижение массы тела, ухудшение респираторной функции, инфицирование дыхательных путей синегнойной палочкой, женский пол, возраст.
Нутритивный статус пациента, степень бронхиальной обструкции и инфицирование дыхательных путей синегнойной палочкой доступны лечебному воздействию. В соответствии с этим формируются три основных направления лечения муковисцидоза:
• Поддержание нутритивного статуса,
• Уменьшение бронхиальной обструкции,
• Антибактериальная терапия.
Поддержание нутритивного статуса
Нутритивный статус – это комплекс клинических, антропометрических и лабораторных показателей, характеризующих количественное соотношение мышечной и жировой массы тела пациента.
Весо-ростовые характеристики больного тесно связаны с выраженностью бронхо-легочной патологии, так как снижение массы тела может быть результатом метаболической реакции на активный инфекционно-воспалительный процесс в легких.
В то же время 85-90% больных МВ страдают внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы с очень низким уровнем или полным отсутствием панкреатических ферментов (липаза, амилаза, трипсин) в двенадцатиперстной кишке.
При проведении заместительной терапии больным МВ следует назначать помещенные в капсулу ферменты поджелудочной железы с pH-чувствительной оболочкой в дозе 500–1000 ЕД/кг липазы во время основного приема пищи и половину этой дозы при дополнительном приеме пищи. Активность панкреатических ферментов может быть уменьшена на фоне повышения кислотности желудочного сока. В этом случае максимальный эффект заместительной ферментной терапии достигается назначением антацидных препаратов, предназначенных для лечения кислотозависимых заболеваний (блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и/или ингибиторов протонной помпы).
Адекватная ферментная терапия позволяет рекомендовать больным МВ высококалорийную диету, обеспечивающую 120-150% возрастной нормы, 35-40% энергетической потребности должно обеспечиваться жирами. Высококалорийные пищевые добавки в виде молочных коктейлей можно назначать пациентам с ИМТ менее 18 кг/м2 в дозе 800–900 ккал в сутки в качестве дополнения к основному рациону. Во многих центрах больным с выраженным дефицитом массы тела проводят зондовое кормление в ночное время с использованием назогастрального зондирования или гастростомы.
Больные с панкреатической недостаточностью ежедневно должны получать жирорастворимые витамины А, D, Е, K. Пациенты с сохранной функцией поджелудочной железы обязательно должны получать витамин Е. Водорастворимые витамины назначаются больным МВ в обычных профилактических дозировках, рекомендуемых здоровым лицам соответствующего возраста.
Внезапное снижение веса больного, сопровождающееся появлением жажды, полиурии (увеличение образования мочи), полидипсии (патологически сильная жажда) является клиническим проявлением сахарного диабета. Сахарный диабет развивается преимущественно у подростков и взрослых больных МВ и является следствием прогрессирующего кистозного фиброза поджелудочной железы и разрушения бета-клеток островков Лангерганса. Сахарный диабет развивается у 15-20% взрослых больных МВ. Больные с МВ, осложненным сахарным диабетом, нуждаются в обязательной заместительной терапии инсулином.
Уменьшение бронхиальной обструкции
Бронхиальная обструкция – это патологическое состояние, при котором просвет бронхов значительно сужается и воздух не может проходить через них в достаточном количестве.
Степень бронхиальной обструкции при МВ могут снизить бронходилататоры (группа лекарств, которые расслабляют мышцы бронхиальных стенок, увеличивая просвет в них) и муколитики (лекарственные средства, которые способны разжижать мокроту и облегчать ее выведение из легких) в сочетании с приемами кинезитерапии (комплекс мероприятий, направленных на мобилизацию и эвакуацию мокроты из бронхиального дерева), а также противовоспалительные препараты.
Многолетний опыт применения этих препаратов свидетельствует об их хорошей переносимости и эффективности при лечении МВ.
ДНК-аза – препарат, созданный специально для муколитической терапии МВ. Это генно-инженерный муколитик, копия человеческого фермента ДНК-азы, который фрагментирует длинные цепи ДНК, высвобождающиеся из разрушенных ядер нейтрофилов, и улучшает текучие свойства мокроты.
С 1992 г. в мире проведен ряд клинических исследований для оценки эффективности и безопасности этого рекомбинантного фермента у больных МВ. Показано, что длительное лечение ДНК-азой (от 2 до 4 лет) снижает частоту обострений бронхолегочного процесса, значительно замедляет регресс ОФВ1 у больных МВ, улучшает нутритивный статус, оказывает выраженное противовоспалительное действие: снижает концентрацию ИЛ-8, нейтрофильной эластазы. Аналогичные результаты были получены М.Е. Hodson в группе взрослых больных (1995 г.): снижение частоты обострения на 28% при однократной ингаляции в день и на 37% при двукратной ингаляции в день.
Эффективность муколитической терапии во многом зависит от качества проводимой кинезитерапии.
Кинезитерапия – комплекс мероприятий, направленных на мобилизацию и эвакуацию мокроты из бронхиального дерева.
Традиционные методики – перкуссионный массаж (оздоровительная техника, характеризующаяся стимуляцией верхних дыхательных путей) и постуральный дренаж (лечебная процедура, облегчающая отхождение бронхиального секрета и повышающая продуктивность кашля путем придания телу специальных дренажных положений) много лет являлись основой дренажных процедур при МВ. Однако с возрастом пациентов растет их потребность в независимости, в том числе возможности проводить кинезитерапию без посторонней помощи. В связи с этим разработаны методики самостоятельных упражнений: аутогенный дренаж, цикл активного дыхания, хаффинг (форсированный выдох при открытой голосовой щели). Используется также аппарат флаттер, усиливающий вибрацию бронхиальной стенки, и РEP-система (positive expiratory pressure) для создания положительного давления на выдохе и предотвращения экспираторного коллапса.
Существуют работы, показывающие преимущество последней методики (РEP-система) перед традиционными методиками и флаттер-терапией по критерию стабилизации респираторной функции.
В настоящее время существуют убедительные доказательства, что специфическая тренировка дыхательных мышц при помощи тренажеров дыхательной мускулатуры улучшает функцию дыхательной мускулатуры больных МВ, уменьшает тяжесть одышки и улучшает физическую работоспособность.
Тренировку можно проводить в домашних условиях при помощи портативных, простых в использовании приборов. Тренировка дыхательных мышц проводится созданием порогового давления во время вдоха при помощи механического инспираторного клапана. Пороговое инспираторное давление задается индивидуально, так как зависит от силы дыхательной мускулатуры пациента. Ежедневные упражнения в течение 6 недель позволили достоверно улучшить вентиляционную функцию легких, снизить одышку и повысить толерантность к физической нагрузке.
Антибактериальная терапия
В силу прогрессирующего течения хронической респираторной инфекции при МВ антибактериальная терапия требует активного и систематического подхода. Во многих исследованиях было показано снижение интенсивности воспалительного процесса в результате назначения адекватной антибактериальной терапии. Частое назначение курсов системных антибиотиков основано на наблюдении, что показатели легочной функции улучшаются во время проведения антибактериальной терапии, и этот эффект сохраняется в течение 1-2 месяцев после завершения курса. Таким образом, режим ежеквартального проведения курсов антибактериальной терапии позволяет восстанавливать легочную функцию и поддерживать ее в стабильном состоянии.
На ранних этапах заболевания бронхиальный секрет больных МВ инфицирован преимущественно золотистым стафилококком и, в меньшей степени, гемофильной палочкой.
Обычно в возрасте старше пяти лет начинает доминировать синегнойная палочка. При высеве синегнойной палочки рекомендованы курсы внутривенной антибактериальной терапии с использованием двух антибактериальных препаратов продолжительностью не менее 14 дней, каждые 3 месяца в плановом порядке или при появлении признаков обострения хронического гнойно-воспалительного процесса в легких.
С возрастом больного МВ растет число обострений хронического инфекционного процесса в легких. Критериями начинающегося обострения являются: повышение температуры, снижение веса, обнаружение новых возбудителей в мокроте, кровохарканье, усиление кашля, усугубление одышки, увеличение количества мокроты. Объективными показателями обострения могут служить падение гемоглобина, снижение ОФВ1 на 15% и более, изменения в рентгенологической картине.
Выбор антибактериальных препаратов зависит от результата микробиологического исследования мокроты и антибиотикограммы.
Частые госпитализации, связанные с внедрением тактики активной терапии, в значительной степени нарушают течение повседневной жизни пациента, слишком часто прерывая работу или учебу взрослых больных МВ. Внутривенная антибактериальная терапия в домашних условиях широко применяется во многих специализированных центрах. В настоящее время нет единого мнения о сравнительной эффективности антибактериальной терапии в стационаре и на дому.
При тяжелой форме обострения необходимо госпитализировать пациента. Безусловными показаниями к госпитализации амбулаторного больного являются: фебрильная (38°С — 39°С) температура, признаки острой дыхательной недостаточности, кровохарканье и пневмоторакс (скопление воздуха в плевральной полости).
Ингаляционная антибактериальная терапия
Ингаляции антибиотиков применяются в дополнение к антибактериальной терапии при МВ для достижения более высокой концентрации препаратов в бронхиальном секрете.
Разработаны специализированные ингаляционные формы противосинегнойных препаратов для лечения МВ. Это ингаляционный тобрамицин и ингаляционный колистин. Многочисленные мультицентровые испытания доказали безопасность и клиническую эффективность ингаляционного тобрамицина, снижение числа обострений, улучшение респираторной функции и уменьшение колонизации синегнойной палочки в группе больных, получавших препарат по сравнению с контрольной группой.
Ежедневная ингаляционная терапия больного МВ строится следующим образом: процедуры начинаются с ингаляции бронходилататора, если это показано, затем – ингаляции и/или таблетированный прием муколитика, затем через 10-15 мин – кинезитерапия, откашливание, после паузы – ингаляция антибиотика.
Лечение осложнений
Течение МВ отмечено ростом числа осложнений заболевания, требующих интенсивной терапии. Это пневмоторакс, легочное кровотечение, ателектаз (патологическое состояние, при котором целое легкое или его часть спадается), острая дыхательная недостаточность.
Самой частой причиной пневмоторакса при МВ является разрыв субплевральных булл (пузырьков). Пневмоторакс является плохим прогностическим признаком. Средняя продолжительность жизни после первого эпизода составляет около 30 месяцев, рецидив возможен в 50-70% случаев.
Пневмоторакс объемом менее 15% не требует инвазивных вмешательств. Для ускорения процесса разрешения пневмоторакса следует назначить кислород (3-4 л/мин). При объеме более 15% необходимо активное дренирование плевральной полости. При отсутствии эффекта в течение 5-7 дней, а также при повторном пневмотораксе проводят плевродез (процедура, в результате которой листки плевры склеиваются между собой, что препятствует накоплению жидкости), плевроэктомию (хирургическое удаление участков пристеночной и легочной плевры), прошивание или лазерную аблацию (метод удаления вещества с поверхности лазерным импульсом) субплевральных булл.
С возрастом больного МВ увеличивается частота возникновения кровохарканья, которое часто является симптомом обострения хронического инфекционного процесса и требует назначения антибактериальной терапии. Массивное легочное кровотечение угрожает жизни больного. Основным источником кровотечения являются патологически расширенные бронхиальные артерии. Использование препаратов витамина К, гемостатиков, компонентов крови в данном случае мало эффективно. Бронхоскопия позволяет визуализировать источник кровотечения, провести тампонаду (заполнение ран или полостей тампонами) главного бронха, ввести раствор адреналина. Эффективна резекция кровоточащего сегмента легких. Успех при эмболизации (малоинвазивная рентгенохирургическая эндоваскулярная процедура) бронхиальных артерий достигается в 77-95% случаев.
Одним из осложнений МВ является развитие сегментарного ателектаза (патологическое состояние, при котором целое легкое или его часть спадается), в результате закупоривания крупных бронхов слизистыми и гнойными пробками. Основным лечением являются физиотерапия, CPAP-терапия, санационная бронхоскопия, интрабронхиальная вентиляция и введение воздуха под давлением 30 см вод.ст.
Главной причиной смерти больных МВ является острая дыхательная недостаточность (ОДН). Чаще ОДН формируется на фоне уже существующей хронической дыхательной недостаточности (ХДН). Толчком к развитию ОДН являются обострение инфекции, пневмоторакс, ателектаз, электролитные нарушения.
Основными подходами к лечению ОДН при МВ является устранение причины обострения: антибактериальная, муколитическая, бронхолитическая терапия, терапия глюкокортикостероидными препаратами, разрешение пневмоторакса, кислородотерапия, респираторная поддержка.
Кислородтерапия – основной метод в лечении ОДН, обычно достаточно небольших потоков (1-3 л/мин). Задачами длительной (более 15 ч/сут) кислородотерапии является поддержание значений PaО2 более 60 мм рт.ст., SaO2 более 90%. При рефрактерной гипоксемии или при нарастании гиперкапнии и респираторного ацидоза необходима респираторная поддержка.
Важно помнить, что если ОДН развивается на фоне терминальной стадии заболевания и проведение вентиляции легких может лишь продлить и усугубить предсмертное страдание больного, то от такого вмешательства следует воздержаться. Напротив, если состояние больного до развития ОДН не расценивалось как терминальное и причина ОДН разрешима, то респираторная поддержка является оправданным и жизнеспасающим мероприятием.
Неинвазивная вентиляция легких (НВЛ) является безопасным и эффективным методом терапии ОДН, который позволяет свести до минимума число инфекционных и механических осложнений, повышает выживаемость больных. Проведение НВЛ возможно в отделениях пульмонологического профиля, терапевтических отделениях, в домашних условиях.
Трансплантация легких
Трансплантация легких является шансом для больных МВ после того, как ресурсы медикаментозной терапии исчерпаны.
Показаниями к трансплантации при МВ являются выраженная дыхательная недостаточность с ОФВ1 менее 30%, отсутствие противопоказаний, активное желание больного.
При трансплантации производится пересадка обоих легких.
В течение всего периода жизни после пересадки пациент должен принимать препараты, угнетающие активность иммунной системы (иначе произойдет реакция отторжения трансплантата). Кроме того, пересадка легкого не излечит муковисцидоз, а лишь устранит его легочные проявления, поэтому лечение основного заболевания также должно будет проводиться в течение всей оставшейся жизни.
Пересадка легких может осложниться:
- Отторжением трансплантата – несмотря на тщательный подбор донора, выполнение проб на совместимость и проводимую терапию иммунодепрессантами (препаратами, угнетающими активность иммунной системы) данное осложнение встречается.
- Инфекционными заболеваниями – они развиваются в результате угнетения активности иммунной системы.
- Побочными эффектами иммунодепрессантов –нарушением обмена веществ в организме, поражением мочеполовой системы, развитием злокачественных опухолей и так далее.
Пересадка легких при муковисцидозе не производится:
- при циррозе печени;
- при необратимом поражении поджелудочной железы;
- при сердечной недостаточности;
- при почечной недостаточности;
- больным вирусным гепатитом(С или В);
- наркоманам и алкоголикам;
- при наличии злокачественных опухолей;
- больным СПИДом (синдромом приобретенного иммунодефицита).
Генная терапия
Еще одной надеждой больных МВ и их врачей является генная терапия. При помощи генно-инженерных технологий клонирована комплементарная ДНК, кодирующая белок МВТР, и ведутся активные поиски метода доставки этого гена в эпителиальные клетки бронхов. Доказано, что 10% уровень нормального МВТР достаточен, чтобы защитить дыхательные пути от развития патологического процесса.
Проведены клинические испытания с использованием вирусных векторов и невирусных носителей (катионные липосомы, полимеросомы). Клинически значимого результата пока получено не было, однако исследования продолжаются, так как в случае успеха наступит новый этап в лечении МВ – этап этиологического подхода к лечению этого заболевания.
В последние годы проводится успешная разработка группы препаратов, восстанавливающих функцию белка МВТР. В 2012 г. получил разрешение от FDA препарат VX-770 (Калидеко). Он относится к категории потенциаторов и активирует действие транспортного белка. Предназначен для больных, имеющих мутацию III класса G551D – примерно 4% от всех американских пациентов и очень редко встречающуюся в России. Также одобрен препарат из категории корректоров белка МВТР, предназначенный для больных с двумя мутациями F508del – самой распространенной мутацией при муковисцидозе.
Таким образом, МВ является генетически детерминированным заболеванием, основной патогенетический механизм которого связан с увеличением вязкости секрета экзокринных желез. При этом патология легких определяет клиническую картину и тяжесть течения и является одной из наиболее частых причин смерти при МВ у взрослых. Патоморфология легких определяется наличием множественных бронхо- и бронхиолоэктазов, выраженным воспалением, приводящим к структурным изменениям легочной ткани с развитием буллезной эмфиземы.
Лечение больных МВ основано на комплексной терапии с применением антибактериальных, муко- и бронхолитических препаратов в сочетании с ферменто- и кинезитерапией.
Перспективы лечения связаны с дальнейшей разработкой антибактериальной терапии, методов трансплантации и генетической коррекции основного дефекта МВ.
Лечение муковисцидоза – это длительное и очень трудное мероприятие. Основная направленность сил врачей состоит в том, чтобы не дать возможность болезни быстро прогрессировать. То есть лечение муковисцидоза является исключительно симптоматическим. Кроме того, в периоды ремиссии нужно проводить базисную терапию. Только активное лечение острых состояний пациента вместе с профилактикой на протяжении всей жизни смогут продлить жизнь ребенка, насколько это возможно.
Для лечения муковисцидоза необходимо выполнять несколько основных действий:
- Периодически очищать бронхи от густой слизи.
- Не допускать размножения и распространения в бронхах болезнетворных бактерий.
- Постоянно поддерживать нутритивный статус на высоком уровне путем соблюдения режима питания и употребления высококалорийных продуктов.
Осуществлять психологическую поддержку больного, истощенного болезнью и трудоемким лечением.