Гемофилия А
Главная / Гемофилия А

Гемофилия А

Каждый или почти каждый человек, выросший на территории бывшей Российской империи, приблизительно знает, что такое гемофилия. Это болезнь цесаревича Алексея, последнего русского престолонаследника. У мальчика кровь плохо сворачивалась, и кровотечения подолгу нельзя было остановить. Это, пожалуй, все… Некоторые еще помнят, что гемофилия наследуется только по женской линии, а проявляется только у мужчин. Теперь точно все.

Те, кто не столкнулся с проблемой лично, не знают, что за свертываемость крови отвечают разные белки (их так и называют – «факторы свертывания»). И гемофилия может быть обусловлена недостатком одного из таких факторов. Наиболее распространенная и наиболее опасная форма заболевания – гемофилия А, обусловленная недостачей фактора VIII (антигемофильного глобулина). Она может быть легкой, умеренной или тяжелой — в зависимости от того, насколько выражен дефицит фактора VIII.

Гемофилией А страдают около 400 тысяч человек во всем мире, из них порядка 7 тысяч – в России.

Гемофилия А считается наследственным заболеванием, передающимся по Х-рецессивному типу. То есть оно вызвано дефектом гена, расположенного на половой Х-хромосоме. У женщин болезнь не проявляется, поскольку у них две Х-хромосомы, и дефект гена на одной из них компенсируется полноценной работой второй. Женщины могут быть здоровыми носителями мутации. Но если хромосома с поврежденным геном передается мальчику (у мужчин набор половых хромосом XY), то компенсирующих механизмов нет – и болезнь проявляется.

Таким образом, вероятность рождения больного ребенка от матери-носительницы составляет 25%. Еще 25% — вероятность рождения здоровой девочки; 25% — рождение девочки-носительницы мутации; 25% — рождение здорового мальчика.

Иногда, однако, дефицит фактора VIII может развиться в результате первичной (не наследственной) мутации. Такие случаи называются «гемофилия de novo» и могут проявиться во взрослом возрасте.

В очень редких случаях – если отец болен гемофилией, а мать является носительницей дефектного гена – возможно рождение девочки, больной гемофилией.

Опасность для жизни представляют не столько трудно контролируемые кровотечения в результате даже легких травм, сколько внутренние кровоизлияния. Кровоизлияния в суставы  (гемартроз) приводят к болезненности и неподвижности суставов  и ранней инвалидизации. Любой ушиб головы или живота может оказаться фатальным из-за кровоизлияния в мозг или внутренние органы.

К счастью, за сто с лишним лет после гибели престолонаследника медицина продвинулась очень далеко в изучении «царского недуга».

Вплоть до 60-х годов прошлого века средняя продолжительность жизни больных с гемофилией составляла 11 лет. С 1960-х (то есть с начала применения заместительной терапии фактором VIII) она сразу увеличилась до 60 лет. Современные технологии, по прогнозам, увеличат продолжительность жизни у людей с этим диагнозом до среднестатистической и, что существенно, повысят ее качество.

Какие нужны обследования

При подозрении на любую патологию свертывания крови проводят развернутый анализ крови и скрининг коагуляции (гемостазиограмму). Определяется:

  • Протромбиновое время,
  • Тромбиновое время,
  • Фибриноген,
  • АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).

Последний показатель заметно увеличен именно при тяжелой гемофилии – и может подтвердить подозрение. Однако иногда он может оставаться в норме или повышаться незначительно – поэтому точный диагноз ставится после:

  • Определения Фактора VIIIв крови;
  • Определение Фактора IX– дифференциальная диагностика с гемофилией В;
  • Определение уровней фактора Виллебранда и активность ристоцетинового кофактора– дифференциальная диагностика с болезнью Виллебранда.

При подтверждении диагноза «гемофилия А» (обычно после начала лечения) могут быть проведены дополнительные обследования:

  • УЗИ крупных суставов – для раннего выявления кровоизлияний в суставы (гемоартроза)
  • КТ или МРТ головы и позвоночника – для обнаружения или исключения спонтанного внутричерепного кровоизлияния.

Периодически (1-2 раза в год) необходимо проводить тесты на наличие ингибитора к Фактору VIII. Ингибиторы – это антитела, вырабатываемые иммунной системой организма, которые блокируют фактор VIII, как собственный, так и вводимый внутривенно, – они существенно осложняют лечение и от их количества зависит выбор терапии.

Также необходим дополнительный скрининг на ВИЧ и гепатиты В и С два раза в год, особенно если лечение проводится не с помощью рекомбинантных препаратов Фактора VIII, а с помощью препаратов на основе плазмы крови.

Пренатальная или преимплантационная диагностика гемофилии А имеет смысл, если будущая мать является носительницей мутации.

Женщина точно является носительницей мутации, если:

  • у ее отца гемофилия;
  • двое ее сыновей больны гемофилией (если только один, возможно, он жертва первичной мутации);
  • ее сын болен гемофилией, и ее брат или брат ее матери болен гемофилией.

Женщина вероятно является носительницей мутации, если:

  • один или более ее родственников с материнской стороны больны гемофилией;
  • один из ее сыновей болен гемофилией.

В этом случает подтвердить носительство (с точностью до 80%) может генетический анализ.

Преимплантационная диагностика позволяет выбрать для имплантации (при ЭКО) только «женские» эмбрионы.

Пренатальная диагностика позволяет определить пол плода и наличие гемофилии в период внутриутробного развития. На основании этих данных принимается решение о сохранении беременности и способах родоразрешения.

  • Биопсия ворсин хориона проводится на 9-11 неделях беременности. При неблагоприятном диагнозе беременность на этом сроке может быть прервана или сохранена по решению будущей матери.
  • Амниоцентез (биопсия околоплодных вод) проводится на сроке 16 недель для анализа ДНК плода. Однако технически анализ ДНК не всегда может быть выполнен. Если достоверно удалось установить лишь пол плода (и это мальчик), то вероятность гемофилии оценивается как 50%.
  • Фетоскопия и взятие крови самого плода проводится на сроке 20 недель (если плод – мальчик) и позволяет сделать анализ на уровень самого фактора VIII.

При тяжелой гемофилии плода рекомендуются роды с помощью кесарева сечения, чтобы избежать риска внутричерепных кровоизлияний при прохождении ребенка по родовым путям.

Какие симптомы должны насторожить

У новорожденных гемофилия проявляется редко. Однако самые первые признаки при тяжелых формах заболевания могут проявиться на 4-5-й день после рождения (то есть как раз после выписки из роддома).

  • Кровотечение из пупка, долго не заживающая пупочная ранка.
  • Сильное кровотечение после обрезания крайней плоти.
  • Ортостатическая гипотензия – ребенок бледнеет и даже может терять сознание при резком переходе из горизонтального положения в вертикальное (например, когда вы берете его на руки из кроватки).
  • Кровоточивость или гематомы десен при прорезывании зубов.
  • Кровь в моче (красная или коричневая моча).
  • Кровянистые выделения из прямой кишки.

При умеренных формах гемофилии А симптомы проявляются позже (когда ребенок начинает ползать и ходить), и они менее очевидны – поэтому родителям следует проявлять настороженность, если они замечают у ребенка:

  • Хруст в суставах.
  • Боль в суставах (ребенок как будто боится сгибать и разгибать конечности).
  • Слабость и головокружения.
  • Гематомы неочевидного происхождения (ребенок не падал, не ушибался).
  • Носовые кровотечения.
  • Одышка (гематома может образоваться в дыхательных путях и привести к их сужению).
  • Алая кровь в стуле или черный стул.

Как это лечится

Гемофилия А, как и большинство генетических заболеваний, не может быть полностью излечена. Цель терапии – улучшить качество жизни пациентов и увеличить ее продолжительность, предотвратить развитие осложнений и инвалидизации.

Лечение гемофилии А идет по трем основным направлениям:

  • Профилактика осложнений и купирование эпизодов кровотечения (заместительная терапия Фактором VIII);
  • Преодоление ингибиторов Фактора VIII;
  • Лечение осложнений.

Гемофилия входит в список государственной программы «12 нозологий», то есть препараты для лечения централизованно закупаются за счет средств федерального бюджета. До сих пор это относилось к препаратам фактора VIII и препаратам для лечения осложнений. Но с октября 2018 года в России был зарегистрирован препарат эмицизумаб (производство швейцарской компании «Рош»), позволяющий у 67% пациентов с ингибиторной формой гемофилии добиться полного отсутствия кровотечений. Новый препарат обладает также и новым способом введения – инъекции проводятся подкожно 1 раз в неделю. Подкожное введение  крайне важно для пациентов, у которых многолетние внутривенные инъекций в результате привели к осложнениям —  воспалению и склерозированию вен.

Ребенок или взрослый с диагнозом гемофилия находится на диспансерном учете у гематолога и прикрепляется к региональному Центру лечения гемофилии, где и проводится плановая и экстренная терапия.

Заместительная терапия Фактором VIII

Заместительная терапия, позволяющая восполнить дефицит Фактора VIII – основной принцип лечения на сегодняшний день. Дозировки подбираются индивидуально. При тяжелой гемофилии А концентрат Фактора VIII вводится внутривенно 2-3 раза в неделю. Дозы и регулярность увеличиваются при обострении или возникновении осложнений. При легком течении пациенты получают терапию «по требованию».

Первый раз дозировки подбираются в Центрах гемофилии. Там же 2 раза в год надо пройти диспансеризацию и коррекцию доз. Большинство пациентов со временем обучаются самостоятельно делать себе внутривенные инъекции дома. Хорошо бы иметь запасы препарата дома – для экстренных случаев: кровоизлияний и незначительных травм. Для быстрой остановки кровотечений и купирования болевого синдрома препарат вводят 2 раза с интервалом 8-12 часов.

Проблема в том, что у значительной части больных организм начинает вырабатывать антитела (ингибиторы) к вводимому Фактору VIII – и терапия становится неэффективной. При низком уровне ингибиторов можно увеличить дозировки и частоту введения Фактора VIII. При высоком титре ингибиторов буквально до 2018 года предусматривались разные варианты решения проблемы: иммуносупрессия, введение активированного концентрата протромбинового комплекса… Но такое лечение было связано с высоким риском и оказывалось эффективным не для всех пациентов. Прорыв в терапии произошел с появлением препарата эмицизумаб.

Терапия при наличии ингибиторов Фактора VIII

В ноябре 2017 года американское агентство FDA присвоило этой разработке статус «прорыв в терапии» и одобрило к применению у взрослых и детей с гемофилией А ингибиторного типа.

С октября 2018 года препарат эмицизумаб зарегистрирован в России (регистрационный номер — ЛП-005110-151018). Сейчас его получают пациенты, которые вошли в международное клиническое исследование. С середины 2019 года пациенты смогут получать препарат по решению врачебной комиссии за счет средств бюджетов регионов РФ.

Препарат не влияет непосредственно на ингибиторы, не является аналогом фактора VIII (то есть сам для ингибиторов неуязвим), но он соединяет факторы свертывания IX и X– и таким образом восстанавливает нормальный процесс коагуляции (свертывания крови).

По результатам клинических исследований в США, применение эмицизумаба в качестве профилактической терапии позволило в 8 раз снизить количество эпизодов кровотечений при тяжелой форме гемофилии . Препарат вводится не внутривенно, а подкожно и всего 1 раз в неделю, что, само по себе, сразу повышает качество жизни больных с гемофилией.

В стадии исследования находится вопрос об эффективности применения эмицизумаба вместо концентрата Фактора VIII при всех формах гемофилии А.

Лечение осложнений

Отечественные протоколы предусматривают 4 уровня осложнений:

  1. Легкие осложнения: гемартрозы, десневые, носовые, почечные кровотечения и внутримышечные гематомы в начальной фазе их развития.
  2. Средней тяжести: напряженный гемартроз, внутримышечные и межмышечные гематомы.
  3. Тяжелые: кровоизлияния в головной и спинной мозг, кровотечения в грудную и брюшную полости, не сопровождающиеся значительными расстройствами сознания или комой, расслаивающие гематомы конечностей, полости рта, языка, шеи, желудочно-кишечные кровотечения, переломы костей.
  4. Крайне тяжелые: кровотечения, сопровождающиеся комой или геморрагическим шоком.

При тяжелой форме осложнений плановое амбулаторное лечение (в рамках госгарантий) предусматривает введение стероидных противовоспалительных препаратов в пораженные суставы, физиотерапию, проведение химической синовэктомии (удаление синовиальной оболочки — соединительной ткани, выстилающей внутреннюю поверхность сустава).

Плановое стационарное лечение может предусматривать реконструктивно-восстановительные операции на суставах и эндопротезирование.

При обострениях проводится физиотерапевтическое лечение: УВЧ, электрофорез и фонофорез с гидрокортизоном или димексидом в течение 5-6 дней.

При возникновении кровотечения больные гемофилией должны экстренно обратиться в то отделение, где они состоят на диспансерном учете.

Как с этим жить

Гемофилия – одно из самых «социально защищенных» орфанных заболеваний. В различных регионах права и возможности больных гемофилией могут существенно различаться, однако медицинская, просветительская и социальная поддержка в том или ином виде существуют везде.

Например, в соответствии с Московским городским стандартом лечения, осложнения средней тяжести и тяжелые дают больным гемофилией право на санаторно-курортное лечение «в теплое время года в санаториях Черноморского побережья Кавказа и Крыма, имеющих песочные пляжи». Продолжительность санаторно-курортного лечения составляет не менее 21 дня ежегодно в течение 3 лет, включая морские купания, грязелечение, массаж, ЛФК, минеральные ванны, физиотерапию.

При центрах гемофилии или при региональных пациентских организациях функционируют «школы пациентов», где больных или их родителей обучают медицинским приемам и просвещают в правовом плане.

Всем больным гемофилией необходимо всегда иметь при себе «Паспорт больного гемофилией». В большинстве крупных городов его можно оформить в Центре лечения или в региональном отделении Всероссийского общества гемофилии (ВОГ). Но, к сожалению, не во всех. Если ваш лечащий врач отказывается оформлять паспорт, можно распечатать и заполнить его самостоятельно (см. полезные ссылки), получив выписку из карты.

Благодаря бесплатной заместительной терапии, люди с гемофилией могут вести почти обычный образ жизни, однако необходимо учитывать нюансы своего состояния. Например, надо понимать, что при путешествии за границу ни одна страховка не покроет расходы на лечение гемофилии – поэтому необходимо иметь с собой запас препарата на все время пребывания в стране плюс примерно столько же – на случай экстренных ситуаций. Но для провоза препаратов и шприцов за границу (и даже внутри страны – при авиаперелетах) необходимо предъявить на таможне специальное письмо, заверенное печатью медучреждения и подтверждающее, что вам необходимо иметь весь запас препарата при себе.

Полезные ссылки

  • http://base.garant.ru/4182740/b89690251be5277812a78962f6302560/ — паспорт больного гемофилией
  • https://гемофилия.рф – сайт Всероссийского общества гемофилии (новости, правовая информация, контакты региональных обществ)
  • http://www.rare-diseases.ru/ — сайт Всероссийского общества орфанных заболеваний (новости, клинические рекомендации и стандарты, помощь в получении  препаратов)
  • https://www.wfh.org/ — сайт всемирной организации больных гемофилией (наиболее полная подборка полезной информации по теме, новости, программы помощи и содействия)
  • https://www.facebook.com/GemophiliaLifeRules/ — сообщество больный гемофилией в фейсбуке
  • https://vk.com/hemophilia_russia — сообщество больных гемофилией ВКонтакте

Куда обратиться

Лизосомные болезни накопления
Нервно-мышечные
Хромосомные
Другие наследственные заболевания
Нарушение обмена аминокислот
Поражения опорно-двигательного аппарата
Патологии соединительной ткани
Эндокринные заболевания
Новое