Лечение

Стратегия лечения больных заключается в снижении образования пропионатов, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии, токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей.

Тактика лечения основана на следующих принципах:
При подозрении на наследственное нарушение обмена аминокислот и органических кислот начинать диетическое лечение необходимо сразу после взятия анализов, не дожидаясь их результатов. До получения результатов, подтверждающих метаболическое заболевание, следует ограничить поступление белка: для детей первого полугодия жизни – грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2 -1,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев –  исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона.

После подтверждения диагноза тактика лечения основана на следующих принципах:
· ограничение поступления изолейцина, валина, треонина и метионина с пищей до минимальной потребности;
· обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма;
· ограничение потребления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина;
· назначение левокарнитина и глицина для усиления связывания токсичного пропионил-радикала;
· коррекция вторичной карнитиновой недостаточности;
· кофакторная терапия биотином;
· исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма;
· контролирование кислотно-основного состояния крови, предотвращение развития ацидоза, поддержание водного баланса;
· усиление терапии в период метаболического криза.

Основными компонентами комплекса лечения больных служат малобелковая диетотерапия, препараты левокарнитина и биотина (в отдельных случаях, при наличии чувствительности к биотину). Терапию дополняют назначением глицина, антибактериальных препаратов, других витаминов группы В, по показаниям антиконвульсантов, симптоматических средств.

Основные принципы диетического лечения:
· Строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко или детские молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни – запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для пациентов старше одного года – строгие ограничения в использовании высокобелковых продуктов.
· Обязательная компенсация дефицита белка за счет специализированных смесей на основе аминокислот, соответствующих возрастным потребностям ребенка в основных пищевых веществах и энергии, но не содержащих метионин, треонин, валин, изолейцин. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24 – 72 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот.
· С целью поддержания процессов анаболизма и предотвращения развития процессов катаболизма обеспечение достаточной энергетической ценности рациона в основном за счет углеводов.
· Ограничение квоты жиров до 50-60% от возрастных суточных потребностей во избежание накопления пропионовой кислоты — продукта β-окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. В качестве источника жира предпочтительнее использовать растительные масла, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (рапсовое, льняное, оливковое, подсолнечное и др.).
· Обеспечение пациента достаточным количеством жидкости.
· Дробное кормление без длительных ночных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста.
· Психологическая поддержка и обучение родителей правилам организации помощи и диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.
· У родителей ребенка и при ребенке всегда должна быть памятка с указанием неотложных мероприятий в период угрозы и развития метаболического криза. Лечение детей вне периода метаболического криза Диетотерапия в межприступный период:
· В межприступный период диетотерапия осуществляется в соответствии с вышеописанными принципами.
· Общий белок лечебного рациона рассчитывается исходя из возрастных потребностей ребенка (МР 2.3.1.2432-08 Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах  для различных групп населения Российской Федерации; табл. 2, 3), а также с учетом толерантности пациента к белку в зависимости от формы заболевания и тяжести его течения.
· Квота белка натуральных продуктов назначается с учетом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах – метионине, треонине, валине, изолейцине.
· Рекомендуется пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов, так как в разных справочниках данные могут отличаться.
· С целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина.

Кофакторная терапия

При установлении диагноза пропионовой ацидемии необходимо провести пробное лечение биотином для выявления чувствительности к этому кофактору. С этой целью назначают 2-недельный курс биотина в дозе 1-2 мг/сут под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот. Снижение этих показателей свидетельствует о чувствительности к биотину. В таком случае продолжают кофакторную терапию, доза биотина обычно составляет 5 мг/сут.

Терапия левокарнитином

С целью усиления связывания пропионового радикала и ликвидации карнитиновой недостаточности больным назначают большие дозы карнитина. Рекомендуется использовать только L-формы карнитина (элькар 30%, карнитен). Дети раннего возраста получают карнитин из расчета 100-150 мг/кг массы тела в сутки за 2-3 приема, дети более старшего возраста — 60-80 мг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 3 г. Терапия проводится непрерывно.

Антибактериальная терапия

Учитывая, что около ¼ количества пропионатов образуются в кишечнике под влиянием функционирования местной бактериальной флоры, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия. С целью подавления активности кишечной флоры больным показаны курсы антибактериальных препаратов. Назначают ампициллин в возрастной дозе в течение 8-10 дней или метронидазол в дозе 10-15 мг/кг/сут в течение 10-14 дней; через 3-4 недели курс повторяют.

Другие используемые лекарственные средства

Дополнительно в комплексе лечения детей применяют глицин, который, подобно карнитину, обладает способностью конъюгировать производные органических кислот. Суточная доза составляет 0,3-0,6 г/сут в течение 4-6 мес. Назначают витамины группы В в возрастных дозах. По показаниям используют антиконвульсанты; ноотропные препараты назначают с осторожностью во избежание провокации эпилептических приступов.

Лечение детей в период метаболического криза

Метаболические кризы, ведущие к критическим, угрожаемым жизни состояниям, при пропионовой ацидурии проявляются в виде остро возникающей энцефалопатии и приступов рвоты, возможно развитие судорог. Кризы обычно провоцируются разными неблагоприятными факторами, которые обусловливают усиление процессов клеточного катаболизма с образованием токсичных пропионовых производных:
· прием белка и липидов в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;
· недоедание, низкая калорийность рациона;
· интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;
· вакцинация;
· физическая или психо-эмоциональная нагрузка.

Ранними признаками метаболического криза служат вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до ступора или комы, обусловливая высокую летальность. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом. Кроме того, часто отмечается гипераммониемия, гипогликемия, обезвоживание, иногда гипергликемия. Состояние метаболического криза, особенно у детей раннего возраста, является показанием для госпитализации и основанием для проведения интенсивной терапии.

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, активацию связывания накапливающихся органических кислот путем увеличения дозы левокарнитина и биотина (в случае чувствительности), коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, дополнительное введение глюкозы для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности процессов катаболизма.

Диетотерапия детей в период метаболического криза:
· Перевести ребенка на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24-72 часа. Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа, возможно непрерывное капельное вскармливание через инфузомат. При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому.
· Количество общего потребляемого белка должно быть не ниже безопасного уровня
· Обеспечить высококалорийное питание за счет использования 5-10% глюкозы, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5%-10% глюкозы), а также липидов до 1 г/кг/сутки.
· Через 24-72 часа от начала лечения постепенно вводят продукты, содержащие натуральный белок, из расчета ¼ необходимого суточного объема – в первый день, ½ — на 2-3-й день, ¾ — 3-4-й 20 день, далее в полном объеме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни – также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года — низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные продукты на основе крахмалов.
· С целью поддержания соответствующей энергетической ценности рациона продолжают использовать мальтодекстрин, а также низкобелковые продукты на основе крахмала.
· В период выхода из метаболического криза пища должна иметь щадящую кулинарную обработку.
· Последующее увеличение квоты натурального белка в рационе проводят по мере стабилизации метаболических нарушений, в соответствии с нутритивным статусом ребенка и его двигательной активностью.

Пациентам в состоянии острого метаболического криза, при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии, для более эффективного выведения токсичных метаболитов проводят перитонеальный диализ или гемодиализ.

Контроль терапии

В процессе комплексного лечения осуществляют контроль показателей клинического анализа крови, уровня гемоглобина, общего белка, альбумина, глюкозы, сывороточного железа, электролитов, лактата, аминокислот, свободного карнитина и пропионилкарнитина. Контролируют параметры кислотно-основного состояния крови. Осуществляют контроль нутритивного статуса с коррекцией питания в зависимости от состояния ребенка и его толерантности к белку.

Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У родителей ребенка и при ребенке всегда должна быть памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Кроме того, больные нуждаются в наблюдении эпилептолога, кардиолога, гастроэнтеролога, окулиста в связи с наличием резистентной эпилепсии, высоким риском кардиомиопатии, нарушений ритма сердца, острого панкреатита, атрофии зрительных нервов – контроль ЭЭГ, ЭКГ, ЭхоКГ, Холтеровское мониторирование ЭКГ, УЗИ внутренних органов (1-2 раза в год по показаниям).

Хирургическое лечение

В ряде случаев (при плохо корректируемых метаболических нарушениях, частых кетоацидотических кризах) возникает необходимость решать вопрос о трансплантации печени.

Прогноз

Прогноз состояния и уровня психического развития больных зависит от тяжести заболевания, наличия инсультоподобных состояний, вовлечения в патологический процесс внутренних органов (сердце, поджелудочная железа), а также сроков начала специализированной терапии и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической декомпенсации.