Болезнь Виллебранда (БВ)

Болезнь Виллебранда (БВ) — наследственное заболевание из группы коагулопатий, то есть болезней, возникающих из-за нарушения свертывания крови. В строгом медицинском смысле БВ не относят к гемофилии, однако Программа «12 нозологий», предусматривая государственную поддержку лечения гемофилии, рассматривает в этом разделе и БВ. В среднем БВ встречается у 1 человека из 100 – и у мужчин, и у женщин. При этом у 70% людей с БВ она протекает в легкой форме, а тяжелое или со средней степенью тяжести течение встречается у оставшихся 30%.

Болезнь чаще передается по аутосомно-доминантному типу наследования, то есть для того, чтобы БВ развилась, достаточно, чтобы мутация в гене был у одного из родителей. Реже встречается аутосомно-рецессивный вид наследования, при котором эта болезнь проявляется только тогда, когда «поврежденный» ген есть и у отца, и у матери, и при этом он не находится в Х и Y (половых) хромосомах.

Причина патологии — недостаточность особого белка плазмы, который называется фактор Виллебранда. Если фактор Виллебранда изменен, то нарушается работа системы гемостаза:

• Разрушается фактор свертывания VIII (антигемофильный глобулин)
• Не происходит связывания фактора фон Виллебранда с коллагеном, который в норме укрепляет стенку сосуда
• Уменьшается содержание серотонина, из-за чего нарушается тонус сосудов, они расширяются, становятся ломкими, кровь может просачиваться через сосудистую стенку.

Такой комплекс нарушений приводит к тому, что при повреждении сосудов, организм не справляется с остановкой кровотечения, оно долго длится, становится обильным.

В зависимости от типа мутации гена заболевание может протекать по одному из 4 типов.

• Тип 1, самый распространенный, связан с частичной количественной нехваткой фактора Виллебранда, структура самого же белка при этом не нарушена. Этой формой БВ страдает 7580% пациентов с данным диагнозом.
• Тип 2 связан с качественными изменениями в структуре белка VWF. Этот тип течения болезни включает несколько подтипов — 2A, 2B, 2M, 2N, проявления которых зависит от того, какое именно свойство фактора Виллебранда нарушено. В среднем от 5 % до 15 % людей с БВ имеют нарушения 2 типа.
• Тип 3 — связан с общим дефицитом фактора, то есть, его в крови нет вообще или его очень мало. Это самая тяжелая форма течения, встречается она примерно у 5% людей с данным диагнозом.
• 4 тип (хотя не во всех классификациях он выделяется) носит название тромбоцитарного, и связан он с нарушением в работе рецепторов, отвечающих за связь особого белка тромбоцитов с фактором Виллебранда. По сути, сам VWF в норме, но другой белок неправильно на него реагирует.

И, наконец, отдельно рассматривается приобретенная форма БВ, которая возникает из-за внешних причин: в плазме крови появляются вещества, меняющие механизм действия фактора Виллебранда. Иначе говоря, сам фактор в плазме есть в достаточном количестве, он мог бы работать, но из-за сторонних причин его работа нарушается.

Какие нужны обследования

Диагноз при болезни Виллебранда часто ставится с опозданием: во-первых, поскольку болезнь редкая, врачи педиатры не распознают клиническую картину. Во-вторых, клинический анализ крови может показать нормальную свертываемость.

Отечественные стандарты медицинской помощи предусматривают следующие лабораторные исследования при подозрении на болезнь Виллебранда:

• Коагулологический скрининг (гемостазиограмма, коагулограмма): общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, фибриногена, тромбинового и протромбинового времени; АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) – при БВ оно увеличено.

Это исследование назначается пациентам с геморрагическими синдромами и может быть проведено в обычных диагностических центрах. Остальные тесты проводятся в специализированных отделениях и  центрах по исследованию и лечению коагулопатий:

• vWF:Rco (ристоцетин кофакторная активность) и vWF:Ag (определение количества антигена VWF) – эти показатели позволяют определить количественные и качественные нарушения фактора Виллебранда.
• FVIII:C (прокоагулянтная активность фактора VIII) – фактор свертывания крови VIII связан с фактором Виллебранда. Повышенная или сниженная активность  фактора VIII:C в сочетании с другими специфическими показателями помогут подтвердить болезнь Виллебранда и определить ее тип.
• vWF:СВ (способность фактора Виллебранда связываться с коллагеном)  помогает обнаружить нарушения в белковой структуре vWF.
• RIPA в двух концентрациях – показатели агрегации (склеивания) тромбоцитов под влиянием ристоцетина. В зависимости от показателей RIPAтипируется болезнь Виллебранда. Например, при типе 1 этот показатель будет в норме или снижен, при БВ типа 2B – повышен, а при БВ 3 типа отсутствует.
• Мультимерный анализ – определение белковой структуры фактора Виллебранда. В зависимости от изменений в той или иной белковой цепочке, определяется тип болезни Виллебранда.

Какие симптомы должны насторожить

В раннем детском возрасте заподозрить БВ у ребенка довольно трудно. При легкой степени тяжести кровотечения и синяки могут появляться почти также как у здоровых детей.

• У детей старше года  могут отмечаться частые носовые кровотечения, как сами по себе, так и после незначительной травмы.
• Если ребенку удаляют зубы, то кровотечение начинается во время операции и не останавливается в течение 1-2 часов. Это тоже должно насторожить родителей.
• Обильное кровотечение из десен.
• Меноррагии — обильные, длительные (до 10 дней) менструации у девочек. Повышенная подвижность, патологическая гибкость суставов.

При тяжелом течении БВ могут также отмечаться:

• Кровоизлияния (геморрагии) в мышцы, под кожу. Они выглядят как синяки, располагаются чаще в месте травмы, удара. Считая синяки нормальными спутниками взросления, многие родители не обращают на них внимания и не говорят о них врачу.
• Рвота с кровью (при кровотечении из пищевода) или рвота в виде кофейной гущи (при кровотечении из желудка).
• Кровь в стуле;
• Очень темный, полужидкий кал с неприятным запахом.
• Болезненность и отечность суставов, при прощупывании под кожей над суставом ощущается подвижное вязкое содержимое.

Как это лечится

Основная цель лечения при БВ — предотвращение кровотечений и осложнений. Есть два направления лекарственной помощи при БВ:

• Профилактическое лечение. Оно направлено на снижение частоты или полное исключение кровотечений у пациента. Такой режим лицам с БВ назначается реже, чем при гемофилии и других коагулопатиях. На практике он показал эффективность при рецидивах кровотечений из ЖКТ,  в суставы, и вполне может быть оптимальным режимом терапии.
• Второе направление — лечение по требованию: при остром кровотечении и/или его риске. Этот подход предусматривает введение лекарств при планировании лечебных или диагностических процедур, могущих вызывать кровотечение: удаление зуба или аденоидов; операция, эндоскопическое обследование и т. д.

Лечение кровотечений «по требованию» обычно проводится десмопрессином. Десмопрессин — аналог антидиуретического гормона вазопрессина, способного повышать количество фактора Виллебранда и активность фактора свертывания крови VIII. Эта терапия используется у лиц с БВ типов 1 и 2 (кроме 2В). При других формах БВ такая терапия неэффективна. Перед назначением лечения проводится проба на эффективность десмопрессина у конкретного пациента, и, если она достаточная, то для остановки кровотечения назначается препарат. Назначать десмопрессин больше чем на 2 суток нельзя:

• Внутренний слой сосудов под влиянием десмопрессина истощается и VWF не вырабатывается;
• Возникают пробочные эффекты (временное учащение сердцебиения, головные боли, отеки из-за задержки жидкости).
• После длительного курса десмопрессина организм перестает отвечать на его введение, лечение утрачивает эффективность.

Данная схема не применяется у лиц с атеросклерозом, сердечной недостаточностью, при эпилепсии, во время беременности. Не рекомендован прием десмопрессина при бронхиальной астме, гипертонии, заболеваниях щитовидной железы, хроническом воспалении почек. Во всех перечисленных случаях, а также для профилактического лечения применяются другие схемы:

1. Антифибринолитики (ε-аминокапроновая кислота и транексамовая кислота). Назначаются при кровотечениях из десен и слизистой рта, носа, при меноррагиях.
2. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) применяются для лечения меноррагий у женщин с болезнью Виллебранда.
3. Фибриновый клей, гемостатическая губка могут применяться при легкой форме БВ для остановки локальных кровотечений (например, после удаления зуба, при носовом кровотечении).
4. Заместительная терапия препаратами концентратов vWF/FVIII используется при БВ типов 2В, 3, а также при типах 1 и 2, если есть противопоказания к использованию десмопрессина. Длительность, дозу, частоту введения подбирает врач-гематолог индивидуально.

Пациент с БВ должен состоять на диспансерном учете у нескольких специалистов:

• Гинеколог: для контроля осложнений на фоне меноррагий.
• Оториноларинголог: для контроля и профилактики носовых кровотечний.
• Гастроэнтеролог: для выявления заболеваний ЖКТ, несущих риск кровотечений.

Как с этим жить

Любая диагностическая или лечебная процедура, связанная с риском кровотечения требует лекарственной подготовки. Если предстоит операция или удаление зуба, нужно посетить гематолога для подбора профилактической терапии. Врача, который будет проводить операцию или обследование, также нужно предупредить об имеющейся у пациента болезни Виллебранда.

Рекомендуется избегать приема препаратов, которые могут спровоцировать кровотечение. К ним относятся аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), тромболитики (препараты, растворяющие тромбы).

Нужно избегать занятий и работы, связанных с риском травм и последующих кровотечений. Это может быть работа с острыми предметами и механизмами, травматичные виды спорта (единоборства, прыжки, гимнастика и т. п.).

В детское и/или учебное заведение, которое посещает ребенок с БВ, нужно передать информацию о его заболевании и о мерах экстренной помощи при кровотечениях, а также контакты родителей. При болезни Виллебранда ткаже можно оформить паспорт больного гемофилией.

У девочек с БВ менструации протекают дольше, выделения обильнее, чем у ровесниц. Необходимо, чтобы девочка знала об этом и могла принять меры, обратившись к родителям и врачу.

Из-за меноррагий у женщин часто развиваются анемии, что может потребовать назначения антианемической терапии.

При БВ во время беременности содержание и активность фактора фон Виллебранда может повыситься (если это не третий тип болезни), поэтому беременность и роды могут протекать нормально, что, впрочем, не отменяет необходимость совместного наблюдения гематолога и акушера-гинеколога, которые подберут профилактическую терапию на время беременности, родов и послеродовой период.

Учитывая, что БВ передается генетически и риск рождения ребенка с этой патологий у отца/матери с данным диагнозом составляет 50%, необходима консультация генетика перед зачатием;

С возрастом выраженность симптоматики при некоторых типах БВ может снижаться. Однако с диспансерного учета больные не снимаются.

При БВ женщины в менопаузе подвержены высокому риску внезапного маточного кровотечения. При появлении кровянистых выделений нужно немедленно обратиться к гинекологу и гематологу.

В период ремиссии рекомендовано психотерапевтическое лечение для решения социальных, педагогических проблем.

Полезные ссылки

• https://гемофилия.рф – сайт Всероссийского общества гемофилии (новости, правовая информация, контакты региональных обществ)
• https://www.wfh.org/ – сайт Всемирной федерации гемофилии (наиболее полная подборка полезной информации по теме, новости, программы помощи и содействия)
• https://www.ehc.eu/ru/ — сайт Европейского консорциума гемофилии
• https://www.facebook.com/GemophiliaLifeRules/ — сообщество больных гемофилией в фейсбуке
• https://vk.com/hemophilia_russia – сообщество больных гемофилией ВКонтакте

Куда обратиться

Москва

1. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» МЗ РФ
   сайт: http://blood.ru/
   125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4Отделение реконструктивно-восстановительной ортопедии для больных гемофилией
   т. +7(495) 612-43-92
   Заведующий — Зоренко Владимир Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор.

   Научно-консультативный отдел коагулопатий
   т. +7(495) 612-29-12
   Заведующая — Надежда Ивановна Зозуля, доктор медицинских наук.
   

2. ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ»
   сайт: http://mdgkb.pro/119049, г. Москва, 4-й Добрынинский пер., д. 1/9.

   Гематологическое отделение
   т. +7(499) 236-15-87
   Заведующая — Лаврентьева Инна Николаевна.
   Ссылка на отделение: http://мороздгкб.рф/gematologicheskoye-otdeleniye/ 

Санкт-Петербург

1. ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
   191186 Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д.16
   сайт: http://www.bloodscience.ru/Хирургическое отделение (хирургической гематологии)
   т. +7(812) 717-48-68
   Руководитель – Солдатенков Виталий Евгеньевич, кандидат медицинских наук
   Ссылка на отделение: http://www.bloodscience.ru/clinic/clinical-departments/surgical-hematology2/
2. СПБ ГБУЗ «Поликлиника № 37»
   191186 Санкт-Петербург, ул. Гороховая, д. 6Городской центр по лечению гемофилии
   т. +7(812) 315-48-71
   e-mail: poliklinika37-gclg@mail.ru
   Заведующая центром – Андреева Татьяна Андреевна, кандидат медицинских наук.
   Ссылка: http://gorpol37.spb.ru/action.php/view/html/id/55

Киров

1. ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России»
   610027 Киров, Красноармейская, 72Взрослое отделение гематологии и химиотерапии
   т. +7(83-32) 67-52-80
   Заведующая отделением — Лагунова Ольга Рудольфовна

   Детское отделение гематологии и химиотерапии
   т.+7 (83-32) 67-52-89
   Заведующая отделением — Целоусова Ольга Михайловна

2. ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России центр патологии гемостаза»
   610027 Киров, ул. Дерендяева, 84Отделение по лечению больных гемофилией
   т. +7(83-32) 67-51-96

Барнаул

1. ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ Алтайский филиал
   656045, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, д.1
   Директор — Момот Андрей Павлович, профессор, доктор медицинских наук.
   т. +7(38-52) 68-98-00
   e-mail: xyzan@yandex.ru
   Круглосуточные телефоны для детей: +7(38-52) 40-15-93, +7(38-52) 51-09-06, для взрослых: +7(38-52) 40-06-49, +7(38-52) 68-96-45

Самара

1. ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России
   Гематологическое отделение №1 клиники госпитальной терапии
   443079, г. Самара, проспект Карла Маркса, 165 Б
   Заведующий отделением Куртов Игорь Валентинович
   тел.: +7 (846) 241-91-50